ADFD

Verteiler:
ADFD → Oliver Walter

weitere Empfänger werden ergänzt – nach Überarbeitung

SONDERINFORMATION (ADFD-exklusive Version) → 16. Juni 2006; korr./erw. 14. Juli 2006

SSRI vor dem Abpfiff:
Suizidalität auch bei Erwachsenen erhöht

Am 6./8. Mai 2006* musste GlaxoSmithKline (GSK), Hersteller des SSRI-Antidepressivums Paroxetin (PAXIL, in Deutschland SEROXAT u.a.) einräumen, dass der Wirkstoff in klinischen Studien bei Erwachsenen gegenüber Scheinmedikament (Placebo) das Suizidrisiko deutlich erhöht.(1 >)

Von 1978 als depressiv diagnostizierten Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, versuchte nur 1 Person einen Suizid (0,05%). Demgegenüber begingen 11 von 3455 mit Paroxetin behandelten Patienten (0,32%) Suizidversuche, davon verlief einer tödlich. Paroxetin steigert die Suizidrate demnach auf ca. das 6,7fache verglichen mit Placebo.(2 >)

GSK kommt mit diesem Eingeständnis Forderungen der US-Food and Drug Administration (FDA) nach und bestätigt Erkenntnisse norwegischer Forscher vom August 2005: Diese erhielten durch Gerichtsbeschluss Einsicht in einen Teil der GSK-Studiendaten und fanden ebenfalls eine klare Steigerung der Suizidalität durch Paroxetin.(2 >, 3 >)

Damit liegen erstmals "harte Daten" auf dem Tisch, die eine Steigerung der Suizidalität durch ein SSRI-Antidepressivum belegen. Die seit Jahren andauernde Diskussion um das Suizidrisiko unter Antidepressiva dürfte in eine neue Phase eintreten.


Vermutlich alle SSRI und SNRI-Antidepressiva mit erhöhtem Suizidrisiko

Paroxetin steht nicht zufällig im Blickpunkt der Öffentlichkeit: Es handelt sich um eines der meistverordneten SSRI-Antidepressiva; gleichzeitig machte die Substanz in den letzten Jahren durch Meldungen über besonders schwerwiegende Risiken von sich reden. Die FDA-Warnung vor Missbildungen bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Paroxetin einnahmen, war nur eine von diversen Hiobsbotschaften.(4 >)

Dass sämtliche neueren Antidepressiva aus der Gruppe der SSRI und die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Venlafaxin (TREVILOR, EFFEXOR) und Duloxetin (CYMBALTA) ein erhöhtes Suizidrisiko mit sich bringen, liegt nahe:

Einerseits kam eine schon 2003 im British Medical Journal veröffentlichte Analyse aller bis dato vorliegenden SSRI-Studien zu dem Schluss, dass zwischen den einzelnen Substanzen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit belegt werden können. Es stellte sich heraus, dass massiv Studiendaten unterdrückt wurden, die nicht zu den Werbeaussagen der Hersteller passten.(5 >)

Andererseits mussten wir anlässlich der Warnung vor SIADH/Hyponatriämie unter SSRI und SNRI zum wiederholten Male feststellen, dass auch zwischen diesen Substanzgruppen keine Unterschiede bei der Verträglichkeit bestehen.(6 >) Diese Einschätzung wird vom arznei-telegramm geteilt (vgl. unten).

W. Becker-Brüser, Geschäftsführer arznei-telegramm hat geschrieben:Ihren Schlussfolgerungen, dass prinzipiell davon auszugehen ist, dass die für SSRI bekannten unerwünschten Wirkungen auch bei SNRI zu berücksichtigen sind, können wir nur vorbehaltlos zustimmen.(7)

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) hatte 2004 vorläufige Zahlen zur Suizidalität unter SSRI- und SNRI-Antidepressiva veröffentlicht. Setzt man diese unter Beachtung der Verschreibungshäufigkeit ins Verhältnis zu den bekannt gewordenen GSK-Studiendaten, ergibt sich ein erhöhtes Suizidrisiko für alle neueren Antidepressiva.(8 >)

Sertralin (ZOLOFT) oder SNRI sind keine Alternativen

Eine im März 2006 im New England Journal of Medicine (NEJM) publizierte Studie verglich die Wirksamkeit von Sertralin (ZOLOFT) und die des SNRI Venlafaxin (TREVILOR, EFFEXOR) sowie von Bupropion "nach Versagen der Ersttherapie mit SSRI" – und eine erhöhte Suizidalität unter dem meistverordneten US-SSRI Paroxetin kann wohl als Abbruchgrund einer Therapie gelten. Ergebnis: Ähnliche Ansprechraten wie unter dem ursprünglichen SSRI, die allerdings im Bereich der Placebo-Ansprechraten anderer Studien lagen.(9 >)

Bei Überlegungen zur Therapieumstellung auf neuere Wirkstoffe wie Sertralin sollte allerdings bedacht werden, dass ZOLOFT (und die jüngsten Generika) sich noch nicht so lange auf dem Markt befinden wie die übrigen Vertreter der SSRI. Es gilt:

W. Becker-Brüser, Geschäftsführer arznei-telegramm hat geschrieben:Bei vielen neuen Wirkstoffen und neuen Wirkstoffvarianten weisen wir darauf hin, dass die geringen beschriebenen unerwünschten Wirkungen nicht Ausdruck besonderer Verträglichkeit sind, sondern lediglich Ausdruck des unzureichenden Kenntnisstandes bei Markteinführung und in der Zeit danach.(7)

Dennoch ist wohl damit zu rechnen, dass der ZOLOFT-Hersteller Pfizer bzw. Wyeth (Venlafaxin/TREVILOR) und Eli Lilly (Duloxetin/CYMBALTA) die Schwäche des Konkurrenzprodukts auszunutzen versuchen, um die eigenen SSRI oder SNRI als "Alternative" zu vermarkten. Solche Versuche wären unmoralisch und sind derzeit nicht durch zuverlässige Daten zu stützen.
Ein Umstellen von SSRI auf Sertralin oder SNRI anstelle des Absetzens wäre fachlich irrational.


Schlussfolgerungen

Die seit langem vermutete und intensiv diskutierte Steigerung der Suizidalität durch neuere Antidepressiva lässt sich nun nicht mehr als "womöglich krankheitsbedingt" (10) abtun.

Im Gegenteil: Die SSRI- und SNRI-Hersteller stehen jetzt in der Pflicht nachzuweisen, dass ihre jeweiligen Präparate keine Zunahme der Suizidalität verursachen, nachdem GlaxoSmithKline diese Störwirkung seines SSRI Paroxetin mit eigenen Daten (!) belegt hat.

Bis zum Beweis des Gegenteils muss angenommen werden, dass sämtliche neueren Antidepressiva vom SSRI-/SNRI-Typ die Suizidneigung erhöhen. Zum Wohle der Patienten ist auf Neuverordnungen solcher Wirkstoffe an depressive Menschen möglichst zu verzichten. Das gilt insbesondere im ambulanten Bereich.

Die von interessierter Seite bislang behauptete Suizidprävention durch Antidepressiva - das Hauptargument der Disease Mongerer vom Typ des "Kompetenznetzes Depression" (11) - ist als hinfällig anzusehen.



Literatur/Referenzen:

* FDA-Warnung, initiiert von GSK - 6.5. (USA) bzw. 7.5. (GMT): > Volltext (PDF)
...Dear-Doctor-Letter von GSK - "May 2006": > Volltext (PDF)

(1) US-Website von GSK - 8.5.: > Link
(2) BMJ 2006;332:1175 > Volltext (erfordert LogIn)
(3) BioMedCentral: BMC Medicine 2005, 3:14. > Volltext
(4) vgl. ADFD-Informationen hierzu
(5) BMJ 2003; 326: 1171-1173. > Volltext
(6) vgl. ADFD-Informationen hierzu
(7) persönl. Korrespondenz mit W. Becker-Brüser
(8) AKdÄ, 2004 (Dt. Ärzteblatt 39/2004). > Volltext
(9) NEJM 354(12);1231–1242. > Abstract
(10) vgl. "PANORAMA", ARD, 11.5. 2006: > Manuskript + Video
(11) Nachweis des Disease Mongering beim Kompetenznetz Depression: ADFD, 16.4.2006.

– alle Quellen liegen dem Autor im Volltext vor –

Philipp-R. Schulz,
80140 Joensuu
Finnland

Inhaltliche Korrekturen/Erweiterungen vom 14. Juli 2006 in grauer Schriftfarbe.

Im British Medical Journal vom 8. Juli 2006 nennt Prof. D. Healy konkrete Zahlen zu weiteren SSRI (1). Demnach erhöhen Fluoxetin (PROZAC, FLUCTIN u.a.) sowie Sertralin (ZOLOFT u.a.) das Risiko für Suizid bzw. Suizidale Handlungen etwa auf das 2-3fache, alle neueren Antidepressiva steigern das Risiko ca. um den Faktor 2-5 verglichen mit Placebo.

• Risikosteigerung durch SSRI im Placebovergleich
• Fluoxetin : Placebo = 2,17 : 1
• Sertralin : Placebo = 2,50 : 1
• alle neueren AD : Placebo
  >> suizidale Handlungen 2,17 : 1
  >> vollendete Suizide 4,61 : 1

Daraus lässt sich nicht ableiten, dass Paroxetin "besonders gefährlich" oder die anderen SSRI "etwas sicherer" sind. Die Daten sind zu inhomogen strukturiert, vermutlich liegen außerdem noch gar nicht alle Fakten offen. Darüber hinaus sind die Vertrauensbereiche (95%-Konfidenzintervalle) sehr weit: Healy selbst schätzt ein, dass sich das Risiko im Extremfall auf Placeboniveau bewegen könnte. Mit dem gleichen Recht könne man allerdings auch eine Verzehnfachung des Risikos annehmen. Die reale Risikosteigerung für suizidale Handlungen liegt also im wahrscheinlichsten Fall dazwischen - etwa in der Dimension, wie sie jetzt für Paroxetin bekannt geworden ist.

Wie bereits am 16. Juni im ADFD gemeldet, steigern alle SSRI und SNRI die Suizidalität und sind signifikant riskanter als Scheinmedikament (Placebo).

f.d.R.: Philipp-R. Schulz

(1) Did regulators fail over selective serotonin reuptake inhibitors?
D. Healy in: BMJ.2006; 333: 92-95. > Volltext (erfordert LogIn)

Bisherige Studien von geringem Wert

Seit dem Bekanntwerden der Daten zu Paroxetin im Mai 2006 (s.o.) wurden in renommierten Fachzeitschriften mindestens 4 Studien publiziert, die den Antidepressiva - speziell den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) - eine ursächliche Rolle beim seit Jahren beobachteten Rückgang von Suiziden in den entwickelten Industrienationen zuwiesen [1-4]. Diese Veröffentlichungen wurden von teils tendenziösen Editorials begleitet [5, 6] und fanden Widerhall in Mainstreammedien ("30.000 vermiedene Suizide durch Prozac" [7]).

Alle diese Studien beriefen sich nur auf epidemiologische Daten, aus denen niemals ein Kausalzusammenhang abgeleitet werden kann (klassisches Beispiel: der gleichzeitige Rückgang von Storchenpopulation und Geburtenziffer belegt nicht, dass der Storch die Kinder bringt). Bei so seltenen Ereignissen wie Suiziden bzw. Suizidversuchen lässt sich einer Ursache-Wirkungs-Beziehung nur mit Fall-Kontroll-Studien nachspüren, belegt werden kann sie nur mit Kohortenstudien [8]. Mit Hilfe eines Fall-Kontroll-Designs konnte z.B. der Verdacht auf erhöhte Suizidalität unter SSRI bei Kindern erhärtet werden, veröffentlicht im März 2006 in den Archives of General Psychiatry [9].

Hochwertige finnische Studie weist Zusammenhang nach

An gleicher Stelle erscheint jetzt eine Kohortenstudie finnischer Autoren, die erstmals einen direkten Zusammenhang zwischen Antidepressiva-Einnahme und erhöhter Suizidalität belegt [10]. Wie bereits im ADFD angedeutet, ist Finnland in mehrerer Hinsicht das ideale Feld für solche Untersuchungen - wegen hoher Verschreibungszahlen, hoher Suizidrate und gleichzeitig beinahe lückenloser Erfassung aller Patientendaten.

Die finnischen Forscher sichteten die Informationen zu 15.390 Patienten aus den Jahren 1997-2003 und konnten die in der Literatur bisher beispiellose Zahl von 602 Suiziden und 7.136 Suizidversuchen ausmachen. Beim Aufstellen der Kontrollgruppe kam u.a. das Propensity Score Matching zum Einsatz; mit derselben Methode wurde erst kürzlich die SSRI-Einnahme als eigenständiger Risikofaktor für Komplikationen beim Neugeborenen identifiziert [11].

Die statistisch klar signifikanten Resultate enthalten eine auf den ersten Blick widersprüchliche Aussage: Die Zahl der Suizidversuche steigt unter Einnahme von Antidepressiva, die Zahl der vollendeten Suizide nimmt jedoch ab. Die Autoren erklären diesen Befund wie folgt [10]:

Tiihonen et al. hat geschrieben:This opposite type of effect on fatal vs nonfatal suicidal behavior may be explained by an increased risk of intoxication because of easy availability of means (antidepressant medication), resulting in an increase in nonfatal suicidal behavior, and by a decrease in the incidence of violent and more fatal methods of suicide attempts, such as hanging and shooting.

Es wäre zynisch, dies als "Entlastung" der Medikamente anzusehen - sie führen demnach zu einer erhöhten Selbstmordneigung, nur die Ausführung scheitert an der gewählten Suizidmethode.

• Steigerung der Suizidneigung durch Antidepressiva (nach [10]):
  
  

Die Daten bestätigen einige bereits früher erkennbare Trends. So war schon aus den UAW-Meldungen an die AKdÄ (s.o.) zu vermuten, dass Venlafaxin ein speziell erhöhtes Risiko der Suizidalitätssteigerung birgt. In der Subgruppe der 10-19jährigen wurde darüber hinaus Paroxetin als besonders riskante Substanz identifiziert, was mit den vorgenannten Daten übereinstimmt und die Warnungen der EU-Behörden vor dem Einsatz bei Kindern und Jugendlichen bekräftigt.

FAZIT:
Die erste größere Studie, die methodisch zum Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Antidepressiva-Einnahme und Suizidalität geeignet war, zeigt ganz eindeutig eine Steigerung der Selbstmordneigung sowohl durch alte als auch durch neue AD.

Die ADFD-Warnung vom Juni 2006 erweist sich als absolut zutreffend und muss sogar erweitert werden:
Verschreibung jeglicher Antidepressiva an potenziell suizidgefährdete Menschen ist nachweislich riskant.

ADFD-exklusiv:
Philipp-R. Schulz
80140 Joensuu
Finnland
<hr>
1 PLoS Med. 2006 Jun;3(6):e190.
2 Acta Psychiatrica Scandinavica 2006 Sep;114(3):159.
3 Acta Psychiatrica Scandinavica 2006 Sep;114(3):168.
4 Am J Psychiatry 2006 Nov;163:1898-1904.
5 Acta Psychiatrica Scandinavica 2006 Sep;114(3):149.
6 Am J Psychiatry 2006 Nov;163:1861-1863.
7 ADFD-Link: Berliner Zeitung v. 13.06. 2006.
8 Greenhalgh, T.: Einführung in die Evidence-based Medicine. Vlg. Hans Huber, Bern 2000; S. 66ff.
9 Arch Gen Psychiatry. 2006;63:332-339.
10 Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1358-1367.
11 Arch Gen Psychiatry. 2006;63:898-906.

EDIT: Link [1] korrigiert./EDIT

Einen Tag nach dem Erscheinen der Studie von Tiihonen et al. in Arch Gen Psychiatry hat die FDA ihre lang erwartete Analyse des Suizidrisikos unter neueren Antidepressiva im Internet veröffentlicht [1].

In die Analyse wurden sowohl publizierte als auch von den Herstellern zurückgehaltene Studien zu 11 Substanzen einbezogen:

• Bupropion (ZYBAN, WELLBUTRIN)
• Citalopram (CIPRAMIL, CELEXA)
• Duloxetin (CYMBALTA, YENTREVE)
• Escitalopram (CIPRALEX, LEXAPRO)
• Fluoxetin (FLUCTIN, PROZAC) sowie die Kombination Fluoxetin/Olanzapin (US: SYMBYAX)
• Fluvoxamin (FEVARIN, LUVOX)
• Mirtazapin (REMERGIL, REMERON)
• Nefazodon (NEFADAR in D außer Handel, SERZONE)
• Paroxetin (SEROXAT, PAXIL)
• Sertralin (ZOLOFT)
• Venlafaxin (TREVILOR, EFFEXOR).

Resultate:

Neuere Antidepressiva erhöhen das Suizidrisiko, wenn sie von bis zu 25-Jährigen Anwendern eingenommen werden - also nicht nur bei Kindern und Jugendlichen. Die Daten zu Anwendern im Alter von 25 bis 40 und darüber sind uneinheitlich [2]. Erst ab etwa dem 65. Lebensjahr soll ein günstiger Einfluss hinsichtlich Suizidalität überwiegen:

FDA-Analyse [1] hat geschrieben:5.2 Effect of Antidepressant Treatment on Suicidality and Suicidal Behavior

(...) When results are analyzed by age it becomes clear that there is an elevated risk for suicidality and suicidal behavior among adults younger than 25 years of age that approaches that seen in the pediatric population. The net effect appears to be neutral on suicidal behavior but possibly protective for suicidality for adults between the ages of 25 and 64 and to reduce the risk of both suicidality and suicidal behavior in subjects aged 65 years and older.

Für unter 25-Jährige wurden einige Substanzen als besonders riskant identifiziert, darunter die beiden Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin (CYMBALTA) und Venlafaxin (TREVILOR, EFFEXOR, EFECTIN). Allerdings wurde statistische Signifikanz auch nur für die beiden SNRI und für Paroxetin erreicht (p-Werte unter 0,05), d.h. die Daten für die restlichen Wirkstoffe lassen Tendenzen erkennen, reichen aber nicht für eine definitive Aussage.

• Suizidalitätssteigerung bei Anwendern unter 25 Jahre,
  verglichen mit Plazebo [1]
• Duloxetin 5,37 (Plazebo=1)
• Venlafaxin 4,91
• Paroxetin 2,33

Das zuständige FDA-Beratergremium wird am 13.12. 2006 zusammentreten, um über Konsequenzen zu beraten [3]. Voraussagen fallen angesichts der Uneinheitlichkeit der Daten schwer. Denkbar wäre ein Heraufsetzen der Altersgrenze für die Verschreibung oder eine Verschärfung der Warnhinweise.

ADFD-Info:
Philipp-R. Schulz
<hr>
1 FDA-Analyse (PDF, 2 MB)
2 Dt. Ärzteblatt online, 6.12. 2006
3 FDA-Ankündigung f.d. 13.12. 2006.

KLARSTELLUNG

Allerdings wurde statistische Signifikanz auch nur für die beiden SNRI und für Paroxetin erreicht (p-Werte unter 0,05), d.h. die Daten für die restlichen Wirkstoffe lassen Tendenzen erkennen, reichen aber nicht für eine definitive Aussage.

Die Aussage bezieht sich nur auf den Versuch, Unterschiede zwischen den einzelnen Stoffen festzustellen.
Durch die große Teilnehmerzahl der in die Analyse einbezogenen Studien ergibt sich für die Gesamtheit der neueren Antidepressiva:

- Das im Schnitt verdoppelte Risiko für die unter 25jährigen ist klar signifikant (p=0.0002).

- Die "Nullaussage" im Resultat der Analyse - "kein erhöhtes/leicht gesenktes Risiko" - ohne Rücksicht auf das Alter der Teilnehmer ist dagegen trotz der breiten Datenbasis grenzwertig signifikant (p=0.05). Dieser einzige für die Hersteller entlastende Punkt steht also auf wackligen Füßen.
<hr>
SCHNELLINFORMATION

Am 12.12. 2006 hat das British Medical Journal noch ein weiteres Stück zum Mosaik hinzugefügt: eine Studie, die das Suizidrisiko unter Venlafaxin (TREVILOR, EFFEXOR, EFECTIN) mit dem unter Citalopram, Fluoxetin und Dothiepin (in D nicht im Handel) vergleicht [1].

Ergebnis: Venlafaxin ist wesentlich riskanter als die anderen Antidepressiva.

Dass in nur 7 Tagen drei Studien ein so ungünstiges Licht auf ein einziges Medikament werfen, ist ein ganz außergewöhnlicher Vorgang.

An der BMJ-Publikation hat der Venlafaxin-Hersteller WYETH sogar selbst mitgeschrieben. Darum kann es nicht verwundern, dass das Resultat mit "besonderen Risikofaktoren" erklärt wird, welche die betroffenen Patienten mitgebracht hätten.

So bliebe nur die Frage, wieso ein seinerzeit neues Medikament mit unbekannten Risiken an Patienten mit klaren Risikofaktoren verordnet wurde.

-PhilRS.

[1] Risk of suicide during treatment with venlafaxine, citalopram, fluoxetine, and dothiepin: retrospective cohort study.
BMJ, doi:10.1136/bmj.39041.445104.BE (12 Dec 2006) - Volltext/PDF.